21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 實(shí)習(xí)生許哲 上海報(bào)道 最近，世界知名研究所Scripps宣布的一項(xiàng)成果表明，其開發(fā)的新型HIV疫苗在臨床前試驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的病毒中和能力。這一科研成果全文于4月9日在《Nature Communications》發(fā)表。
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該疫苗的獨(dú)特之處在于，使用精確設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)“納米顆?！眮?lái)展示HIV表面蛋白質(zhì)抗原Env的多個(gè)拷貝，從而呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)一個(gè)與真實(shí)的HIV病毒看起來(lái)非常相似的類病毒顆粒，但又不具感染能力。這個(gè)疫苗的關(guān)鍵創(chuàng)新涉及如何處理“糖基”分子，它們通常會(huì)密集地覆蓋在HIV病毒的Env蛋白表面上，但在這個(gè)新設(shè)計(jì)中被“剪短”。
HIV疫苗研發(fā)一直以來(lái)都是科研領(lǐng)域和制藥企業(yè)面臨的一個(gè)共同難題。近日，美國(guó)疫苗平臺(tái)技術(shù)公司Uvax Bio宣布，“基于Scripps研究所相關(guān)成果的兩款HIV候選疫苗正在順利進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化階段，即將完成其GMP生產(chǎn)并將在2024年初進(jìn)入臨床一期試驗(yàn)。這兩個(gè)候選疫苗與當(dāng)前其他疫苗策略相比在動(dòng)物模型免疫活性試驗(yàn)結(jié)果方面獲得了明顯改善”，并公布了候選HIV疫苗的臨床前試驗(yàn)結(jié)果。
作為一家專注于疫苗研發(fā)的生物技術(shù)公司，Uvax Bio與Scripps研究所的科研人員合作，在HIV疫苗的研發(fā)上投入了大量的精力和資源。Uvax Bio首席執(zhí)行官李季博士在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，Scripps一直是HIV疫苗研究領(lǐng)域的權(quán)威和領(lǐng)頭羊，研究所的朱江教授和他的團(tuán)隊(duì)一直以來(lái)在HIV疫苗設(shè)計(jì)上多次創(chuàng)新，“我們相信Scripps科學(xué)家的這項(xiàng)最新成果將為HIV疫苗研發(fā)和遏制HIV在全球的蔓延提供可能性，也為企業(yè)在疫苗市場(chǎng)上如何布局提供了更多的策略和思路?！?/p>
HIV疫苗研發(fā)難
據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署（UNAIDS）估計(jì)，全球目前有3840萬(wàn)人感染HIV，2021年有150萬(wàn)人新增感染。HIV一直以來(lái)都是全球面臨的一個(gè)難題，經(jīng)過(guò)多年的研究和試驗(yàn)，除了骨髓移植的極少數(shù)個(gè)案外，目前還沒(méi)有治愈這種感染的方法，只能用抗病毒藥物無(wú)限期地控制它，以防止其發(fā)展成致命的免疫缺陷癥狀（AIDS）。
艾滋病疫苗研發(fā)難的主要原因在于HIV病毒的基因多樣性和變異能力，使其能夠有效地逃逸人體免疫系統(tǒng)。此外，HIV病毒表面的抗原蛋白Env在融合前的構(gòu)象非常不穩(wěn)定，這是科學(xué)家多年來(lái)面臨的一個(gè)難題。
“Env的融合前結(jié)構(gòu)對(duì)HIV疫苗非常關(guān)鍵，因?yàn)橹挥羞@個(gè)結(jié)構(gòu)才能有效地誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生中和抗體。融合后結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的抗體對(duì)于防止病毒感染是無(wú)用甚至有害的?！崩罴狙a(bǔ)充道，這也是Uvax Bio對(duì)Scripps研究所的疫苗方案情有獨(dú)鐘的原因，朱江教授和他的團(tuán)隊(duì)提出了一整套基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的融合前抗原優(yōu)化方案和基于納米顆粒與蛋白質(zhì)工程技術(shù)的疫苗遞呈方案。“這是近年來(lái)疫苗研發(fā)領(lǐng)域最具創(chuàng)新性的研究成果。”李季說(shuō)。
如何處理抗原蛋白Env的糖基一直是HIV疫苗研發(fā)中的爭(zhēng)議性話題。HIV病毒自身的防御策略之一就是使用糖基保護(hù)其表面抗原。Env是已知病毒抗原蛋白中攜帶糖基最多的一個(gè)，每一個(gè)Env抗原表面被多達(dá)90個(gè)鏈狀多叉的糖基分子所形成的“保護(hù)層”覆蓋。因?yàn)檫@些糖基分子是人體細(xì)胞合成的，免疫系統(tǒng)會(huì)把HIV病毒誤以為是“己方”，這是HIV疫苗很難產(chǎn)生免疫反應(yīng)的原因之一。
但是最近十年來(lái)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，很多從艾滋病人中找到的“廣譜中和抗體”可以和Env表面的特定糖基形成相互作用，意味著天然糖基分子在HIV疫苗中是不可或缺的。這一看法已經(jīng)成為當(dāng)前HIV領(lǐng)域的主流觀點(diǎn)，更是過(guò)去大多數(shù)疫苗設(shè)計(jì)方案的基礎(chǔ)。
據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者了解，Scripps的疫苗設(shè)計(jì)引入了一個(gè)獨(dú)特的想法：不同于當(dāng)前大多數(shù)設(shè)計(jì)中添加新糖基，增加糖基長(zhǎng)度，或者先去除糖基然后再加回來(lái)的方式，Scripps科學(xué)家利用酶反應(yīng)簡(jiǎn)單地把糖基“剪短”。
“就像剃了一個(gè)平頭”，朱江教授打了個(gè)比方并補(bǔ)充道，剪短糖基長(zhǎng)度會(huì)縮小無(wú)糖基區(qū)域與富含糖基區(qū)域的對(duì)比，進(jìn)而降低HIV病毒的欺騙能力，把Env表面的中和靶點(diǎn)暴露出來(lái)，同時(shí)又不影響那些需要糖基的“廣譜中和抗體”與Env的相互作用。
這個(gè)HIV疫苗設(shè)計(jì)在體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證?！拔覀?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲取了完整的疫苗有效性數(shù)據(jù)，動(dòng)物測(cè)試對(duì)象包括小鼠（初步動(dòng)物驗(yàn)證）、兔子（血量較大，適于更細(xì)致的血清學(xué)分析）和獼猴（標(biāo)準(zhǔn)臨床前，對(duì)臨床試驗(yàn)有參考價(jià)值）?！崩罴颈硎?，“這個(gè)疫苗中的三個(gè)革命性創(chuàng)新在上述三個(gè)動(dòng)物模型中都得到了證實(shí)：除了抗原設(shè)計(jì)和納米顆粒平臺(tái)之外，我們首次證明了修剪糖基對(duì)HIV疫苗效果的重要性。”
例如，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，修剪糖基使八只免疫動(dòng)物中的七只產(chǎn)生了強(qiáng)中和抗體反應(yīng)，而天然糖基組中只有一只產(chǎn)生了這樣的反應(yīng)。
這項(xiàng)疫苗研究目前已進(jìn)入產(chǎn)品開發(fā)階段?！白鳛檫@種先進(jìn)疫苗平臺(tái)技術(shù)的獨(dú)家許可證持有人，Uvax Bio公司正在完成兩個(gè)候選疫苗的GMP生產(chǎn)，即天然糖基型Uvax-1197和修剪糖基型Uvax-1107?！崩罴颈硎?。
技術(shù)積累成為布局痛點(diǎn)
HIV是一種非常狡猾的病毒，它們自身攜帶了一把特殊的“鑰匙”，可以進(jìn)入并且“占領(lǐng)”人體內(nèi)負(fù)責(zé)守護(hù)健康的一類免疫細(xì)胞——T細(xì)胞。與此同時(shí)，HIV病毒可以把這些T細(xì)胞變成“病毒工廠”，利用細(xì)胞內(nèi)的原料復(fù)制出大量的病毒，然后再去感染新的T細(xì)胞，如此反復(fù)。這也使得HIV病毒如果不加以控制就會(huì)新產(chǎn)生大量的病毒逐漸侵害患者的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致患者的免疫功能下降，甚至發(fā)展為艾滋病，嚴(yán)重危害患者生命健康。
然而，盡管隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)HIV病毒和艾滋病研究的不斷深入，艾滋病患者已經(jīng)可以在服藥控制得當(dāng)?shù)那闆r下維持?jǐn)?shù)十年的正常生活，但是，目前新發(fā)感染人數(shù)仍呈現(xiàn)持續(xù)增加趨勢(shì)。為此，業(yè)界有觀點(diǎn)認(rèn)為，HIV真正的破局點(diǎn)在于預(yù)防，由此也進(jìn)一步催生了HIV疫苗市場(chǎng)的發(fā)展。
據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者梳理，目前針對(duì)疫苗市場(chǎng)的研究主要在海外，布局企業(yè)中不乏強(qiáng)生、賽諾菲、默沙東、GSK、吉利德等。也有不少分析師指出，HIV疫苗的市場(chǎng)潛力很大，但是研發(fā)難度更大，此前已經(jīng)有不少醫(yī)藥巨頭和知名機(jī)構(gòu)折戟。
早在2013年4月，因?yàn)榻臃N該疫苗的試驗(yàn)組HIV感染率比對(duì)照組的還高，美國(guó)叫停了一項(xiàng)HVTN505艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)；2020年全球最有希望的艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)失敗，這項(xiàng)研究被FiercePharma評(píng)選為2020年全球十大臨床試驗(yàn)失敗案例之首；2021年9月，強(qiáng)生也終止了在撒哈拉以南非洲地區(qū)開展的HIV疫苗IIb期Imbokodo臨床試驗(yàn)。
對(duì)于疫苗進(jìn)展緩慢的原因，上述分析師認(rèn)為，最大原因就是HIV基因組突變導(dǎo)致的病毒株高度多樣性。
實(shí)際上，隨著新冠疫苗的全球推廣，疫苗市場(chǎng)也不斷逐漸成為企業(yè)布局的熱點(diǎn)，但該領(lǐng)域的技術(shù)積累難點(diǎn)也日益凸顯。
“許多企業(yè)為了趕上疫苗熱潮，開始涉足疫苗市場(chǎng)。但事實(shí)上并沒(méi)有足夠的技術(shù)積累。加強(qiáng)技術(shù)更迭一直是全球疫苗企業(yè)關(guān)注的重點(diǎn)。”李季向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示。
據(jù)《2023年中國(guó)疫苗行業(yè)企業(yè)大數(shù)據(jù)全景圖譜》數(shù)據(jù)顯示，目前中國(guó)疫苗行業(yè)的主要企業(yè)共有15842家，其中以2020年為主要注冊(cè)熱潮，2020年全國(guó)疫苗注冊(cè)企業(yè)數(shù)量達(dá)到1474家。截至2023年，存續(xù)企業(yè)僅剩7908家。疫苗市場(chǎng)一直以來(lái)都是制藥企業(yè)的核心業(yè)務(wù)之一，但是疫苗研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)、高投入也導(dǎo)致了企業(yè)在這一領(lǐng)域的挑戰(zhàn)和痛點(diǎn)。
另外，我國(guó)疫苗行業(yè)企業(yè)融資以戰(zhàn)略融資為主，截至2023年1月13日，共有65家企業(yè)進(jìn)行戰(zhàn)略融資、49家企業(yè)進(jìn)行A輪融資、42家企業(yè)進(jìn)行E輪及以上融資、30家企業(yè)進(jìn)行種子輪/天使輪融資、17家企業(yè)進(jìn)行定向增發(fā)、14家企業(yè)進(jìn)行B輪融資。
李季表示，相比于Uvax Bio在國(guó)際市場(chǎng)融資現(xiàn)狀，國(guó)內(nèi)的融資環(huán)境更為容易，國(guó)家政策和風(fēng)投的支持使得很多國(guó)內(nèi)企業(yè)獲得了大量投資。“以mRNA疫苗研發(fā)為例，諸多新的疫苗企業(yè)在過(guò)去三年中獲得了大量投資，使得國(guó)內(nèi)mRNA疫苗技術(shù)發(fā)展迅速進(jìn)入了快車道。同時(shí)，我們也注意到，資金支持盡管重要，真正的技術(shù)積累更是不可缺少。這是我國(guó)企業(yè)必須關(guān)注的問(wèn)題?！?/p>
疫苗市場(chǎng)挖掘新增長(zhǎng)點(diǎn)
除了技術(shù)積累，在疫苗產(chǎn)品的商業(yè)化過(guò)程中，生產(chǎn)制造也是一個(gè)重要的難點(diǎn)。
21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者通過(guò)分析過(guò)去三年中新冠疫苗的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程注意到，在臨床試驗(yàn)初期，需要的志愿者數(shù)量較低，候選疫苗容易呈現(xiàn)較好的效果；但進(jìn)入臨床三期，志愿者數(shù)量擴(kuò)大，候選疫苗生產(chǎn)制造的成本控制、質(zhì)量的可控性、持續(xù)性和穩(wěn)定性便至關(guān)重要。 這也意味著，要想實(shí)現(xiàn)疫苗市場(chǎng)的突破，當(dāng)下仍有諸多壁壘亟待突破。
近日，智飛生物、沃森生物、康泰生物等多家國(guó)產(chǎn)頭部疫苗企業(yè)披露了2022業(yè)績(jī)報(bào)告。從企業(yè)績(jī)來(lái)看，多數(shù)企業(yè)利潤(rùn)出現(xiàn)虧損，凈利潤(rùn)增速下滑嚴(yán)重。
康希諾生物2022財(cái)年年報(bào)顯示，實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入10.3億元，同比下降76%，歸屬母公司凈虧損9.09億元，同比止盈轉(zhuǎn)虧，去年同期凈利19.14億元，基本每股收益為-3.68元。
康泰生物此前發(fā)布2022年度報(bào)告，報(bào)告期內(nèi)，2022年公司實(shí)現(xiàn)營(yíng)收31.57億元，同比下降13.55%；歸母凈利潤(rùn)為-1.33億元，同比下降110.50%，營(yíng)收、凈利雙降。對(duì)于業(yè)績(jī)首虧的原因，康泰生物表示，由于國(guó)內(nèi)外新冠疫苗的接種環(huán)境發(fā)生重大變化，新冠疫苗銷量較2021年大幅下滑。
在這樣的形勢(shì)下，如何在疫苗市場(chǎng)的風(fēng)口浪尖上尋找新的增長(zhǎng)點(diǎn)，成為了各個(gè)企業(yè)不得不面對(duì)的重要問(wèn)題。
“我們選擇聚焦自身的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域，加速創(chuàng)新，尋找突破口?！崩罴颈硎?，Uvax Bio側(cè)重高經(jīng)濟(jì)價(jià)值和高社會(huì)價(jià)值的疫苗產(chǎn)品研，例如現(xiàn)階段HIV疫苗即將進(jìn)入臨床一期，廣譜流感疫苗、RSV/hMPV疫苗研發(fā)也獲得重大突破。
此外，李季建議，長(zhǎng)期的技術(shù)積累是進(jìn)行疫苗研發(fā)獨(dú)創(chuàng)的重要條件。雖然目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上還沒(méi)有出現(xiàn)HIV疫苗的案例，但這并不意味著市場(chǎng)規(guī)模不大。相反，隨著中國(guó)疫苗市場(chǎng)的快速發(fā)展，需要一些有專業(yè)技術(shù)能力和平臺(tái)的企業(yè)來(lái)加速本土化的布局。未來(lái)在中國(guó)市場(chǎng)上仍然存在巨大的發(fā)展空間。同時(shí)，還應(yīng)該“具備開放性思維，學(xué)會(huì)引進(jìn)，并在引進(jìn)過(guò)程中不斷提高和提升自己的技術(shù)水平”，積極開展合作和授權(quán)，以推進(jìn)疫苗的研發(fā)和推廣。
不過(guò)需要注意的是，除了研發(fā)難度大外，臨床試驗(yàn)其實(shí)風(fēng)險(xiǎn)也很大，目前為止只有RV144三期臨床試驗(yàn)有正面結(jié)果，其他所有臨床試驗(yàn)都失敗了，其中一些疫苗甚至增加了HIV感染。作為最難攻克的病毒，HIV也勢(shì)必成為比較各種疫苗技術(shù)，尤其是創(chuàng)新類平臺(tái)技術(shù)，的最終擂臺(tái)。正因?yàn)槿绱?，Uvax Bio的HIV疫苗能否最終成功上市，仍需時(shí)間驗(yàn)證。
